Однією з часто цитованих подій, що знаменують кінець месопотамської цивілізації, є падіння Нововавилонської імперії в 539 році до нашої ери. Імперія була завойована в Перська імперія Ахеменідів під керівництвом Кіра Великого, що призвело до інтеграції Месопотамії в більшу Перську імперію.10 грудня 2017 р.
Дійсно, коли Олександр Великий завоювавши Месопотамію в 331 р. до н.е., Вавилон все ще вважався найбільш вражаючим містом.
Сильні зимові пилові бурі міг стати причиною розпаду Аккадської імперії. Записи викопних коралів надають нові докази того, що часті зимові шамали, або пилові бурі, і тривалий холодний зимовий сезон сприяли розпаду стародавньої Аккадської імперії в Месопотамії.
У 539 році до нашої ери Месопотамія була завойована Імперія Ахеменідів. Далі територія була завойована Олександром Македонським у 332 році до нашої ери. Після його смерті місто стало частиною грецької імперії Селевкідів. Близько 150 року до нашої ери Месопотамія була під контролем Парфянської імперії.
Сьогодні Родючий Півмісяць не такий родючий: починаючи з 1950-х років, серія великомасштабних іригаційних проектів відвела воду від знаменитих месопотамських боліт річкової системи Тигр-Євфрат, спричиняючи їх висихання.
Стародавня культура регіону, збережена сасанідами, була спустошена завоювання Месопотамії арабами-мусульманами у 7 столітті нашої ери, що призвело до об’єднання права, мови, релігії та культури під ісламом.