Його батьки, Рональд Мілтон Макфарлейн (нар. 1946) і Енн Перрі (уроджена Сагер; 1947–2010) народилися в Ньюберіпорті, Массачусетс. Його молодша сестра Рейчел також є актрисою голосу. Його дід по материнській лінії, Артур Сагер, брав участь у літніх Олімпійських іграх 1928 року з легкої атлетики.
Спочатку це була заміна спочатку невдалого серіалу Family Guy (1999–2002). Американський тато! був спочатку мав на меті стати відповіддю Fox ордам шанувальників, які залишилися після оригінального провалу попереднього анімаційного проекту Макфарлейна.
Сет Макфарлейн озвучує чотирьох головних героїв серіалу: Пітер Гріффін, Брайан Гріффін, Стьюі Гріффін і Гленн Квегмайр. Макфарлейн вирішив сам озвучити цих героїв, вважаючи, що буде легше зобразити голоси, які він уже задумав, ніж це спробує хтось інший.
Потім, у 2009 році, він підписав п'ятирічний, 100 мільйонів доларів контракт, щоб продовжити свою роль нагляду за Family Guy, American Dad і The Cleveland Show. Через численні проекти Макфарлейн не бере такої участі у виробництві Family Guy, як колись.
Чи буде 4 сезон «Орвіля»? Творець і зірка Схоже, Сет Макфарлейн підтвердив, що 4 сезон «Орвілля» знаходиться в роботі, після прем’єри 3 сезону на Hulu два роки тому.