Підозрююче ставлюся до централізованої влади, Генрі виступив проти ратифікації запропонованої Конституції. Він сказав, що нова система забере занадто багато повноважень у урядів штатів і надасть занадто багато повноважень новому національному уряду. Він також заперечував проти відсутності білля про права.
Після війни Генрі відстоював справу прав штатів і безуспішно лобіював проти ратифікації Конституції Сполучених Штатів. Будучи переконаним антифедералістом, він відхилив пропозицію Джорджа Вашингтона стати держсекретарем через сильні федералістські нахили президента.
Генрі побоювався, що Конституція надасть федеральному уряду занадто багато повноважень. Державна служба залишила Генрі в боргах. На деякий час він повернувся до своєї адвокатської практики і став успішним адвокатом у кримінальних справах.
Генрі та інші антифедералісти виступав проти ратифікації Конституції США 1787 року, яка створила сильний федеральний уряд. Патрік Генрі хвилювався, що надто потужний і занадто централізований федеральний уряд може перетворитися на монархію.
Патріот Патрік Генрі боровся проти ратифікації. Джордж Мейсон, мабуть, найвпливовіший віргінець, крім Вашингтона, також був проти цього. Мейсон був делегатом Конституційного з’їзду у Філадельфії, але він відмовився підписати підсумковий документ.
Антифедералісти виступали проти ратифікації Конституції США 1787 року, оскільки вони побоювалися, що новий національний уряд буде надто сильним і, таким чином, загрожуватиме індивідуальним свободам, враховуючи відсутність білля про права.